GLP-1-Rezeptoragonisten bei ME/CFS, Long Covid und MCAS

Glucagon-like peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) wie Semaglutid, Liraglutid oder Dulaglutid sind primär aus der Behandlung des Typ-2-Diabetes und der Adipositas bekannt. Ihre pharmakologische Wirkung beschränkt sich jedoch nicht auf die Regulation des Glukosestoffwechsels und des Körpergewichts. Inzwischen gibt es umfangreiche experimentelle und zunehmend auch klinische Hinweise darauf, dass GLP-1-Rezeptoragonisten darüber hinaus inflammatorische Signalwege, oxidativen Stress, mitochondriale Funktion, Endothelfunktion, Immunzellaktivität und neuroinflammatorische Prozesse beeinflussen können. Diese pleiotropen Eigenschaften haben in den vergangenen Jahren zu einem zunehmenden wissenschaftlichen Interesse an GLP-1-Rezeptoragonisten bei Erkrankungen geführt, bei denen metabolische, immunologische, vaskuläre und neurologische Regulationsstörungen miteinander interagieren. Hierzu zählen möglicherweise auch Long COVID beziehungsweise das Post-COVID-Syndrom und ME/CFS. Besonders interessant ist die Frage, ob GLP-1-basierte Therapien bei bestimmten biologischen Phänotypen dieser Erkrankungen eine therapeutische Wirkung entfalten könnten. Für das Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS) liegt inzwischen sogar eine erste klinische Fallserie vor. Afrin et al. berichteten 2025 über 47 Patientinnen und Patienten mit MCAS, die mit verschiedenen GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt worden waren. Bei einem großen Teil der Patienten wurde eine klinische Besserung beobachtet. Aufgrund des retrospektiven und unkontrollierten Studiendesigns kann diese Untersuchung allerdings noch keinen Wirksamkeitsnachweis erbringen. Für ME/CFS, Long COVID und MCAS sind GLP-1-Rezeptoragonisten derzeit keine zugelassenen Standardtherapien. Ihre Anwendung mit dem Ziel der Behandlung dieser Erkrankungen ist daher – sofern keine eigenständige zugelassene Indikation besteht – als Off-Label-Use zu betrachten.

Vom Inkretinhormon zum immunometabolischen Wirkstoff
GLP-1 ist ein körpereigenes Inkretinhormon, das unter anderem im intestinalen L-Zell-System gebildet wird. Nach Nahrungsaufnahme führt GLP-1 zu einer glukoseabhängigen Steigerung der Insulinsekretion, einer Verminderung der Glukagonfreisetzung und einer Verzögerung der Magenentleerung. Über zentrale Mechanismen beeinflusst GLP-1 außerdem Hunger, Sättigung und Energiehomöostase. Die pharmakologische Aktivierung des GLP-1-Rezeptors besitzt jedoch ein wesentlich breiteres Wirkprofil. Experimentelle und klinische Untersuchungen zeigen Effekte auf oxidativen Stress, NF-κB-vermittelte Entzündung, Zytokinfreisetzung, mitochondriale Funktion und verschiedene Signalwege der angeborenen Immunität. Eine besondere Aufmerksamkeit gilt dabei dem NLRP3-Inflammasom. Dieses intrazelluläre Multiproteinkomplex-System ist an der Regulation der angeborenen Immunantwort beteiligt und führt nach Aktivierung unter anderem zur Caspase-1-vermittelten Bildung beziehungsweise Freisetzung von IL-1β und IL-18. Eine aktuelle Übersichtsarbeit von Mahmoudi et al. beschreibt die Modulation des NLRP3-Inflammasoms als einen möglichen gemeinsamen Mechanismus der pleiotropen Wirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten. Diskutiert werden unter anderem Signalwege über AMPK/SIRT1, Nrf2 und mitochondriale Qualitätskontrolle. Auch andere aktuelle Übersichtsarbeiten beschreiben GLP-1-Rezeptoragonisten zunehmend als immunometabolisch aktive Medikamente, deren Wirkungen über die reine Glukose- und Gewichtsregulation hinausgehen. Für ME/CFS und Long COVID ist dies insofern interessant, als bei diesen Erkrankungen verschiedene Formen einer gestörten Immunmetabolik, oxidativer Belastung, mitochondrialer Dysfunktion und endothelialer Regulation untersucht werden. Aus dieser biologischen Plausibilität darf allerdings nicht geschlossen werden, dass eine NLRP3-Modulation automatisch zu einer klinischen Verbesserung von ME/CFS oder Long COVID führt. Derzeit handelt es sich hierbei um eine mechanistische Hypothese.

Immunmetabolische Dysregulation bei ME/CFS und Long COVID
ME/CFS und Long COVID sind heterogene multisystemische Erkrankungen. Je nach Patient können unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen im Vordergrund stehen. Diskutiert werden unter anderem Immunaktivierung, autonome Dysregulation, endotheliale und mikrovaskuläre Veränderungen, Störungen der Sauerstoffextraktion, metabolische Veränderungen, mitochondriale Dysfunktion und neuroinflammatorische Prozesse. Besonders relevant ist das Konzept des Immunometabolismus. Immunzellen verändern bei Aktivierung ihren Energiebedarf und ihre Substratverwertung erheblich. Gleichzeitig beeinflussen metabolische Veränderungen die Funktion von Immunzellen. Entzündung und Energiestoffwechsel sind deshalb keine voneinander unabhängigen Systeme, sondern bilden ein eng miteinander verbundenes regulatorisches Netzwerk. GLP-1-Rezeptoragonisten greifen in mehrere Komponenten dieses Netzwerks ein. Sie verbessern die Glukosehomöostase und Insulinsensitivität, reduzieren bei vielen Patienten systemische Entzündungsmarker und können oxidativen Stress und mitochondriale Signalwege beeinflussen. Dies eröffnet eine interessante therapeutische Hypothese: Bei einem Teil der Patienten könnte eine pharmakologische Modulation des GLP-1-Signalweges möglicherweise eine pathologische Kopplung von metabolischer Dysregulation, oxidativem Stress und Immunaktivierung beeinflussen. Diese Hypothese ist jedoch noch nicht durch klinische Studien bei ME/CFS bestätigt.

Mögliche Bedeutung für mitochondriale Funktion und zelluläre Energie
Fatigue bei ME/CFS ist nicht einfach mit einem subjektiven Gefühl von Müdigkeit gleichzusetzen. Charakteristisch ist insbesondere die ausgeprägte Einschränkung der körperlichen und kognitiven Belastbarkeit, bei vielen Patienten verbunden mit post-exertioneller Malaise (PEM). Bei ME/CFS und Long COVID wurden verschiedene Veränderungen des Energiestoffwechsels beschrieben. Dazu gehören unter anderem Veränderungen der mitochondrialen Funktion, der oxidativen Phosphorylierung, der Substratverwertung und der Sauerstoffextraktion.[8–10] Auch bei Long COVID wurden Veränderungen der zellulären Bioenergetik beschrieben. Eine 2026 publizierte Studie zeigte beispielsweise reduzierte ATP/Phosphokreatin-Verhältnisse in bestimmten Hirnregionen bei Patienten mit neuropsychiatrischem Post-COVID-Syndrom, wobei die metabolischen Veränderungen mit kognitiven Leistungen assoziiert waren. GLP-1-Rezeptoragonisten beeinflussen wiederum mitochondriale Signalwege und können über AMPK-, SIRT1- und Nrf2-abhängige Mechanismen oxidativen Stress und mitochondriale Stressantworten modulieren. Daraus ergibt sich ein theoretisch interessantes Bindeglied zwischen den bei postviralen Erkrankungen untersuchten metabolischen Veränderungen und der Pharmakologie der GLP-1-Rezeptoragonisten. Es wäre allerdings falsch, daraus abzuleiten, Semaglutid „repariere die Mitochondrien“ oder stelle die bei ME/CFS gestörte Energieproduktion wieder her. Dafür gibt es derzeit keine ausreichenden klinischen Belege.

Neuroinflammation und zentrale Fatigue
Ein weiterer möglicher Wirkungsbereich betrifft das zentrale Nervensystem. GLP-1-Rezeptoragonisten werden zunehmend hinsichtlich neuroprotektiver und neuroinflammatorischer Wirkungen untersucht. Präklinische Untersuchungen weisen unter anderem auf Effekte auf Mikroglia, oxidativen Stress und entzündliche Signalwege hin. Dies könnte grundsätzlich für Erkrankungen interessant sein, bei denen Fatigue, kognitive Störungen und autonome Dysregulation gemeinsam auftreten. Bei Long COVID werden neuroinflammatorische und neurovaskuläre Mechanismen ebenso untersucht wie Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke, der endothelialen Funktion und der zentralen Energiehomöostase. Auch hier muss jedoch zwischen biologischer Plausibilität und klinischem Wirksamkeitsnachweis unterschieden werden. Gegenwärtig ist nicht belegt, dass Semaglutid oder ein anderer GLP-1-Rezeptoragonist den „Brain Fog“ oder die zentrale Fatigue bei Long COVID oder ME/CFS zuverlässig verbessert.

Endothelfunktion und Mikrozirkulation
Ein weiterer möglicher Zusammenhang ergibt sich aus der vaskulären Pharmakologie der GLP-1-Rezeptoragonisten. Bei Long COVID und ME/CFS werden Veränderungen der endothelialen Funktion, der Mikrozirkulation und der Sauerstoffextraktion diskutiert. Diese Mechanismen könnten insbesondere für Patienten mit Belastungsintoleranz und post-exertioneller Symptomverschlechterung relevant sein. GLP-1-Rezeptoragonisten besitzen nachweisbare kardiovaskuläre und endotheliale Wirkungen. Experimentell und klinisch wurden unter anderem eine Reduktion oxidativen Stresses und proinflammatorischer Signalwege sowie Verbesserungen der endothelialen Funktion beschrieben. Ob diese Effekte bei Patienten mit Long COVID oder ME/CFS tatsächlich zu einer Verbesserung der Mikrozirkulation und insbesondere der Belastungstoleranz führen, ist bislang nicht ausreichend untersucht.

GLP-1-Rezeptoragonisten und Mastzellaktivierungssyndrom
Besondere Aufmerksamkeit verdient die mögliche Anwendung bei MCAS. Mastzellen sind zentrale Effektorzellen des angeborenen Immunsystems und können bei Aktivierung eine Vielzahl biologisch aktiver Mediatoren freisetzen, darunter Histamin, Tryptasen, Prostaglandine, Leukotriene und verschiedene Zytokine. Das klinische Erscheinungsbild eines MCAS kann dementsprechend multisystemisch sein und unter anderem gastrointestinale, kardiovaskuläre, respiratorische, dermatologische und neurologische Symptome umfassen. Die bislang wichtigste klinische Arbeit zur GLP-1-Therapie bei MCAS stammt von Afrin et al. aus dem Jahr 2025. In einer Fallserie von 47 Patienten mit MCAS wurde unter verschiedenen GLP-1-Rezeptoragonisten bei einem großen Anteil der Betroffenen eine klinische Besserung beobachtet. Diese Beobachtung ist bemerkenswert und rechtfertigt weitere Forschung. Sie muss aber methodisch korrekt eingeordnet werden: Es handelte sich nicht um eine randomisierte, placebo-kontrollierte Studie. Es gab keine verblindete Vergleichsgruppe und die Patienten wurden nicht unter standardisierten Studienbedingungen behandelt. Damit kann die Studie insbesondere nicht beantworten, ob GLP-1-Rezeptoragonisten eine direkte Mastzellstabilisierung bewirken. Die klinische Verbesserung könnte theoretisch durch verschiedene Mechanismen zustande kommen: durch metabolische Effekte, Veränderungen gastrointestinaler Funktionen, neuroimmunologische Wirkungen, Veränderungen entzündlicher Signalwege oder – möglicherweise – eine direkte beziehungsweise indirekte Beeinflussung mastzellulärer Signalwege. Die Bezeichnung von Semaglutid als „Mastzellstabilisator“ wäre deshalb derzeit wissenschaftlich nicht gerechtfertigt. Die Daten erlauben lediglich die Formulierung, dass GLP-1-Rezeptoragonisten möglicherweise einen therapeutisch relevanten Einfluss auf ein Teilkollektiv von Patienten mit MCAS haben könnten.

Welche Patienten könnten besonders interessant sein?
Der mögliche Einsatz von GLP-1-Rezeptoragonisten bei ME/CFS oder Long COVID sollte nicht allein von der Diagnose abhängig gemacht werden. Vielmehr spricht die zunehmende Erkenntnis über die biologische Heterogenität dieser Erkrankungen für einen phänotypbasierten Therapieansatz. Besonders plausibel ist die Anwendung bei Patienten, bei denen zusätzlich eine etablierte metabolische Indikation besteht, beispielsweise Adipositas, Insulinresistenz, Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes. In diesen Fällen besteht eine eigenständige medizinische Grundlage für den Einsatz eines GLP-1-Rezeptoragonisten, während eine mögliche zusätzliche Wirkung auf postinfektiöse Symptome ein sekundärer therapeutischer Vorteil wäre. Interessanter ist die Situation bei normalgewichtigen Patienten ohne metabolische Erkrankung. Hier muss ein Off-Label-Therapieversuch wesentlich strenger begründet werden, da der therapeutische Nutzen weniger gut abgesichert ist und gleichzeitig Appetitminderung und Gewichtsverlust unerwünschte Folgen haben können.

Besondere Vorsicht bei ME/CFS
Gerade bei ME/CFS ist eine Besonderheit zu beachten: Ein erheblicher Teil der Patienten leidet bereits unter reduzierter Nahrungsaufnahme, gastrointestinalen Beschwerden oder Gewichtsverlust. Die appetithemmende Wirkung von Semaglutid kann in dieser Situation kontraproduktiv sein. Eine GLP-1-Therapie sollte daher nicht allein anhand des BMI beurteilt werden. Wichtig sind vielmehr der Ernährungszustand, die Proteinaufnahme, die Muskelmasse, der Gewichtsverlauf und die gastrointestinale Verträglichkeit. Bei Untergewicht oder bestehender Mangelernährung ist ein solcher Therapieansatz besonders kritisch zu prüfen. Auch eine ausgeprägte Gastroparese oder relevante Motilitätsstörung kann gegen die Anwendung sprechen, da GLP-1-Rezeptoragonisten die Magenentleerung verzögern.

Post-exertionelle Malaise ist kein klassischer Fatigue-Zustand
Die möglicherweise wichtigste Einschränkung betrifft PEM. Es gibt derzeit keinen belastbaren klinischen Nachweis, dass Semaglutid oder andere GLP-1-Rezeptoragonisten PEM behandeln. Eine Verbesserung des subjektiven Energiegefühls darf deshalb nicht mit einer Wiederherstellung der physiologischen Belastbarkeit gleichgesetzt werden. Bei ME/CFS besteht insbesondere die Gefahr, dass eine subjektive Besserung einzelner Symptome zu einer Überschreitung der individuellen Belastungsgrenze führt. Eine GLP-1-Therapie ersetzt daher weder eine individuell angepasste Belastungssteuerung noch die Behandlung anderer relevanter Komorbiditäten.

Off-Label-Anwendung in Deutschland
Unter Off-Label-Use versteht man die Anwendung eines zugelassenen Arzneimittels außerhalb seines zugelassenen Anwendungsgebietes. Ein solcher Einsatz ist nicht grundsätzlich verboten, setzt aber eine sorgfältige individuelle medizinische Begründung und eine umfassende ärztliche Aufklärung voraus. Die aktuelle deutsche Versorgungssituation sollte dabei klar von der wissenschaftlichen Diskussion über GLP-1-Rezeptoragonisten getrennt werden. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat 2026 für vier Wirkstoffe definierte Off-Label-Indikationen bei Long/Post-COVID geregelt: Ivabradin, Metformin, Agomelatin und Vortioxetin. Diese Regelungen sind seit dem 11. Juni 2026 in Kraft. GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid sind nicht Bestandteil dieser G-BA-Regelung. Insbesondere bedeutet die Möglichkeit eines Off-Label-Einsatzes bei Long/Post-COVID nicht, dass beliebige Medikamente bei Long COVID oder ME/CFS zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet werden können. Bei einer privatärztlichen Off-Label-Therapie bleiben die medizinische Indikationsstellung, Nutzen-Risiko-Abwägung, Aufklärung und Dokumentation von zentraler Bedeutung.

Wie sollte ein individueller Therapieversuch wissenschaftlich sinnvoll evaluiert werden?
Ein Off-Label-Therapieversuch sollte möglichst als strukturiertes therapeutisches Experiment durchgeführt werden. Vor Beginn sollte definiert werden, welches Therapieziel verfolgt wird. Dies kann beispielsweise eine Verbesserung der Fatigue, eine Reduktion gastrointestinaler oder mastzellassoziierter Beschwerden, eine Verbesserung metabolischer Parameter oder – sofern dies überhaupt ein realistisches Ziel darstellt – eine Verbesserung der Alltagsfunktion sein. Für die Verlaufsbeurteilung sind patientenrelevante Parameter wesentlich wichtiger als einzelne Laborwerte. Dazu gehören insbesondere körperliche und kognitive Belastbarkeit, PEM-Häufigkeit und PEM-Dauer, Schlafqualität, orthostatische Beschwerden, gastrointestinale Symptome, Lebensqualität und tatsächliche Alltagsfunktion. Bei entsprechender Indikation können zusätzlich metabolische Parameter wie HbA1c, Nüchternglukose, Lipidprofil oder andere individuell sinnvolle Laborparameter berücksichtigt werden. Eine Veränderung eines einzelnen Entzündungsmarkers sollte dagegen nicht als alleiniger Beweis einer klinischen Wirksamkeit gewertet werden.