Fatigue bei ME/CFS und Long COVID

Fatigue wird häufig mit „Müdigkeit“ oder „Erschöpfung“ gleichgesetzt. Bei vielen chronischen Erkrankungen greift diese Beschreibung jedoch zu kurz. Insbesondere bei einem chronischen Fatigue-Syndrom (ME/CFS) und Post Covid Syndrom (PCS) kann Fatigue Ausdruck komplexer Veränderungen des Immun-, Nerven-, Kreislauf- und Energiestoffwechsels sein. Aus heutiger Sicht ist es deshalb sinnvoll, Fatigue nicht als einheitliches Symptom mit einer einzigen Ursache zu betrachten. Vielmehr kann sie als klinischer Endpunkt unterschiedlicher, teilweise miteinander verbundener pathophysiologischer Prozesse verstanden werden. Je nach Patient können dabei immunologische Aktivierung, neuroimmunologische Signalwege, autonome Dysregulation, Veränderungen der Mikrozirkulation und Sauerstoffverwertung, metabolische beziehungsweise mitochondriale Prozesse, Schlafstörungen, hormonelle Faktoren oder neuromuskuläre Störungen im Vordergrund stehen. Gerade bei ME/CFS und Post Covid ist diese differenzierte Betrachtung wichtig, weil die Schwere der Beschwerden häufig nicht durch konventionelle Laboruntersuchungen abgebildet wird. ME/CFS ist eine komplexe, multisystemische Erkrankung; bislang existiert kein einzelner diagnostischer Biomarker, der die Erkrankung sicher bestätigen oder ausschließen könnte. 

Fatigue ist nicht einfach „zu wenig Energie“
Eine der wesentlichen Erkenntnisse der modernen Fatigue-Forschung ist, dass das subjektive Gefühl körperlicher oder geistiger Erschöpfung nicht zwangsläufig bedeutet, dass in den Muskeln schlicht „zu wenig Energie“ vorhanden ist. Das Nervensystem integriert kontinuierlich Informationen über Kreislauf, Sauerstoffversorgung, Stoffwechsel, Immunaktivität, Schmerzen, Schlaf und körperliche Belastung. Auf dieser Grundlage wird unter anderem reguliert, wie viel körperliche oder geistige Leistung aktuell als physiologisch vertretbar angesehen wird. Entzündliche Signale können diese Regulation beeinflussen. Bereits seit längerem ist bekannt, dass eine systemische Immunaktivierung ein charakteristisches „Sickness Behaviour“ auslösen kann. Dazu gehören Fatigue, reduzierte körperliche Aktivität, Schlafveränderungen, Konzentrationsstörungen, Appetitveränderungen und ein allgemeines Krankheitsgefühl. Diese Reaktion ist zunächst eine sinnvolle biologische Anpassung: Der Organismus reduziert Aktivität und verändert seine Prioritäten, um Ressourcen für die Bewältigung einer Infektion oder Entzündung bereitzustellen. Problematisch wird dieser Mechanismus, wenn entsprechende Veränderungen nicht rasch wieder verschwinden oder sich nach einem ursprünglichen Trigger langfristig verselbständigen.

Das Immunsystem und das Gehirn stehen in ständigem Austausch
Das Immunsystem und das zentrale Nervensystem sind keine voneinander getrennten Systeme. Immunmediatoren wie Interleukine und andere Entzündungsmediatoren können Signale an das Gehirn weitergeben. Dies geschieht unter anderem über neuronale und humorale Signalwege sowie über Veränderungen der Gefäß- und Blut-Hirn-Schranke. Im Gehirn können solche Signale wiederum neuronale Netzwerke beeinflussen, die für Motivation, Aufmerksamkeit, Interozeption, Schlaf, Schmerzverarbeitung und die Bewertung körperlicher Anstrengung verantwortlich sind. Damit lässt sich ein wichtiger klinischer Befund erklären: Ein Patient kann sich objektiv nicht einfach deshalb erschöpft fühlen, weil seine Muskulatur „keine Energie mehr hat“. Auch die zentrale Verarbeitung körperlicher Belastung kann verändert sein. Diese Zusammenhänge sind keineswegs auf ME/CFS beschränkt. Ähnliche neuroimmunologische Mechanismen werden bei Fatigue im Rahmen von Autoimmunerkrankungen, Multipler Sklerose, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und Tumorerkrankungen untersucht. 

Besonders wichtig: Fatigue und Post-Exertional Malaise sind nicht dasselbe
Bei ME/CFS muss zwischen einer anhaltenden Fatigue und der Post-Exertional Malaise (PEM) unterschieden werden. PEM bezeichnet eine krankhafte Verschlechterung des gesamten Beschwerdebildes nach körperlicher, geistiger oder teilweise auch emotionaler Belastung. Charakteristisch ist, dass eine Aktivität, die vor Erkrankungsbeginn problemlos möglich war, anschließend zu einer verzögerten und häufig unverhältnismäßigen Verschlechterung führt. Diese kann unter anderem Fatigue, kognitive Einschränkungen, Schmerzen, Schlafstörungen, orthostatische Beschwerden und ein ausgeprägtes Krankheitsgefühl umfassen. Die Verschlechterung kann zeitlich verzögert auftreten und über mehrere Tage oder sogar Wochen anhalten. PEM gilt als zentrales Merkmal von ME/CFS. Diese Besonderheit hat erhebliche diagnostische und therapeutische Bedeutung. Ein Patient mit ME/CFS kann beispielsweise in Ruhe noch relativ stabil erscheinen, nach einer körperlichen oder kognitiven Belastung jedoch eine deutliche und verzögerte Verschlechterung entwickeln. Deshalb kann die Leistungsfähigkeit eines Patienten bei einer einmaligen Untersuchung erheblich besser erscheinen als seine tatsächliche Belastbarkeit im Alltag.

Warum kann eine Fatigue nach einer Infektion bestehen bleiben?
Eine besonders interessante Frage ist, weshalb eine Fatigue manchmal über Monate oder Jahre fortbesteht, obwohl die ursprüngliche Infektion längst abgeklungen ist. Postinfektiöse Fatigue-Syndrome sind nicht auf SARS-CoV-2 beschränkt. Ähnliche Krankheitsbilder wurden unter anderem nach Epstein-Barr-Virus-Infektionen (EBV), Q-Fieber, Giardia-Infektionen und weiteren Infektionen beschrieben. Auch die CDC weist darauf hin, dass ME/CFS häufig nach einer Infektion beginnt und dass unterschiedliche Infektionen als mögliche Auslöser beschrieben wurden. Ein einzelner Erreger konnte jedoch bislang nicht als universelle Ursache von ME/CFS identifiziert werden. Diese Beobachtungen sprechen dafür, dass nicht nur der jeweilige Erreger selbst entscheidend ist. Von Bedeutung könnte vielmehr die Reaktion des individuellen Wirtes auf die Infektion sein. Nach einem solchen Trigger sind verschiedene Verläufe denkbar. Bei einem Teil der Patienten könnte ein persistierender immunologischer oder antigenischer Stimulus eine Rolle spielen. Bei anderen könnte die ursprüngliche Infektion vollständig verschwunden sein, während Veränderungen des Immunsystems, des autonomen Nervensystems, der Mikrozirkulation oder des Stoffwechsels fortbestehen. Damit kann sich ein Krankheitsprozess möglicherweise von seinem ursprünglichen Auslöser entkoppeln.

Post Covid Syndrom als Beispiel einer multisystemischen Erkrankung
Das Post Covid Syndrom ist ein besonders eindrucksvolles Beispiel für eine solche komplexe Pathophysiologie. Aktuelle Forschungsarbeiten untersuchen unter anderem Immunfehlregulation, mögliche Persistenz viraler Bestandteile, autonome Dysfunktion, mikrovaskuläre Veränderungen und metabolische beziehungsweise mitochondriale Prozesse. Gleichzeitig ist zunehmend deutlich, dass Post Covid wahrscheinlich kein einheitlicher Krankheitsmechanismus ist. Unterschiedliche Patientengruppen können unterschiedliche biologische Veränderungen aufweisen. Dies ist für die ärztliche Beurteilung entscheidend. Ein Patient mit ausgeprägter Fatigue und orthostatischer Intoleranz kann beispielsweise einen anderen dominierenden Mechanismus aufweisen als ein Patient mit ausgeprägter PEM, kognitiver Dysfunktion oder entzündlich geprägter Symptomatik. Es wäre deshalb wissenschaftlich nicht sinnvoll, Post Covid auf einen einzigen Mechanismus wie „Viruspersistenz“, „Mitochondrienstörung“ oder „Mastzellaktivierung“ zu reduzieren.

Virale Persistenz ist eine mögliche, aber keine universelle Erklärung
Die Frage einer länger anhaltenden Präsenz von SARS-CoV-2 beziehungsweise viraler Bestandteile in verschiedenen Geweben wird intensiv untersucht. Dabei ist eine wichtige wissenschaftliche Unterscheidung notwendig: Der Nachweis von viraler RNA oder viralen Proteinen bedeutet nicht automatisch, dass sich noch ein vermehrungsfähiges Virus im Gewebe befindet. Ebenso beweist der Nachweis viraler Bestandteile nicht automatisch, dass diese die aktuellen Beschwerden verursachen. Umgekehrt kann ein unauffälliger Blutbefund eine lokal begrenzte Immunaktivität in einem bestimmten Gewebe nicht zwangsläufig ausschließen. Aus diesem Grund müssen bei der Interpretation entsprechender Befunde aktive Infektion, persistierendes Antigen, lokale Immunaktivierung und ein bereits triggerunabhängig gewordener postinfektiöser Zustand voneinander unterschieden werden.

Die Rolle von Kreislauf, Mikrozirkulation und Sauerstoffverwertung
Ein weiterer wichtiger Forschungsbereich betrifft die Frage, ob bei einem Teil der Patienten eine Störung der Sauerstoffzufuhr oder Sauerstoffverwertung zur Belastungsintoleranz beiträgt. Für die Energiegewinnung einer Zelle reicht es nicht aus, dass Mitochondrien grundsätzlich vorhanden und funktionsfähig sind. Sauerstoff und Substrate müssen zunächst über den Kreislauf zum Gewebe gelangen und anschließend auf mikrovaskulärer Ebene adäquat verteilt und von den Zellen extrahiert werden. Störungen können daher an unterschiedlichen Stellen auftreten: bei der autonomen Kreislaufregulation, der venösen Rückführung, der Mikrozirkulation, dem Sauerstofftransport, der Sauerstoffextraktion oder schließlich bei der mitochondrialen Energiegewinnung. Dies ist insbesondere bei Patienten mit orthostatischer Intoleranz, Belastungsintoleranz und PEM von Interesse. Eine aktuelle pathophysiologische Forschungslinie zu ME/CFS und Post-COVID untersucht deshalb das Zusammenspiel von Mikrozirkulation, Sauerstoffverwertung, Immunaktivierung und Stoffwechsel. Daraus ergibt sich ein wesentlich komplexeres Bild als die vereinfachte Vorstellung eines isolierten „Mitochondriendefekts“.

Der Energiestoffwechsel des Gehirns
Auch Veränderungen des zerebralen Energiestoffwechsels werden inzwischen untersucht. Neuere Untersuchungen bei Patienten mit Post-COVID Condition zeigen beispielsweise Auffälligkeiten des zerebralen ATP/Phosphokreatin-Verhältnisses, die mit kognitiver Leistungsfähigkeit in Verbindung gebracht wurden. Solche Befunde sind wissenschaftlich interessant, dürfen aber nicht mit dem Nachweis einer einheitlichen „ATP-Mangelerkrankung“ gleichgesetzt werden. Vielmehr stellen sie einen weiteren Hinweis darauf dar, dass bei bestimmten Patienten die Regulation des zerebralen Energiestoffwechsels verändert sein könnte. Entscheidend ist dabei die Frage, warum eine solche Veränderung entsteht. Mögliche Faktoren reichen von Durchblutungs- und Sauerstoffverwertungsstörungen über Entzündungsmediatoren bis zu Veränderungen der mitochondrialen Funktion und der metabolischen Regulation.

Ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Systeme
Aus den bisherigen Forschungsergebnissen ergibt sich zunehmend ein integratives Modell. Eine Infektion oder andere Belastung kann zunächst eine Immunaktivierung auslösen. Immunmediatoren können anschließend das zentrale Nervensystem und das autonome Nervensystem beeinflussen. Veränderungen der autonomen Regulation können wiederum Kreislauf und Mikrozirkulation beeinträchtigen. Eine veränderte Gewebeperfusion oder Sauerstoffextraktion kann den Energiestoffwechsel unter Belastung belasten. Gleichzeitig können Schlafstörungen, Schmerzen, kognitive Überforderung und wiederholte Überlastungen die Regulationsstörung weiter verstärken. Es entsteht damit möglicherweise ein selbstverstärkender pathophysiologischer Regelkreis. Dieses Modell ist insbesondere für ME/CFS und Post Covid interessant, sollte aber nicht als bewiesene einheitliche Krankheitskette verstanden werden. Die vorhandenen Daten sprechen vielmehr dafür, dass unterschiedliche Mechanismen bei unterschiedlichen Patienten unterschiedlich stark ausgeprägt sein können.

Deshalb ist eine individuelle Phänotypisierung entscheidend
Für die ärztliche Beurteilung bedeutet dies, dass bei chronischer Fatigue nicht allein die Diagnose betrachtet werden sollte. Entscheidend ist vielmehr die Frage, welcher Funktionsbereich die individuelle Belastbarkeit begrenzt. Bei einem Patienten können beispielsweise Eisenmangel oder eine Anämie die wesentliche Ursache sein. Bei einem anderen stehen eine Schlafstörung oder eine endokrine Erkrankung im Vordergrund. Bei wieder anderen Patienten sind orthostatische Intoleranz, autonome Dysregulation, eine postinfektiöse Immunaktivierung oder eine ausgeprägte PEM die bestimmenden Faktoren. Daher sollte die Diagnostik an der individuellen Symptomkonstellation ausgerichtet werden. Neben einer sorgfältigen Anamnese und körperlichen Untersuchung können – abhängig von der klinischen Situation – hämatologische, endokrinologische, kardiologische, pulmonologische, neurologische, schlafmedizinische und autonome Untersuchungen erforderlich sein. Dabei ist es wichtig, zwischen etablierten diagnostischen Verfahren und experimentellen Biomarkern zu unterscheiden. Bis heute gibt es keinen einzelnen Laborparameter, mit dem ME/CFS zuverlässig diagnostiziert werden kann. Die Diagnose ist eine klinische Diagnose und erfordert gleichzeitig eine sorgfältige Abgrenzung anderer behandelbarer Ursachen. 

Was daraus für die Behandlung folgt
Aus einem multifaktoriellen Verständnis der Fatigue folgt zwangsläufig, dass es wahrscheinlich keine universelle Behandlung geben wird. Behandelbare Grunderkrankungen müssen konsequent erkannt und behandelt werden. Dazu gehören beispielsweise Eisenmangel, Anämie, Schilddrüsenerkrankungen, relevante Schlafstörungen, kardiopulmonale Erkrankungen oder bestimmte neuromuskuläre Erkrankungen. Bei ME/CFS kommt der Vermeidung einer belastungsinduzierten Verschlechterung eine besondere Bedeutung zu. Das Konzept des Pacing zielt darauf ab, körperliche und kognitive Belastung innerhalb der individuellen Belastungsgrenze zu halten und dadurch PEM möglichst zu vermeiden. Die CDC empfiehlt ausdrücklich eine individuelle Aktivitätssteuerung und warnt vor Strategien, die zu einer Verschlechterung durch wiederholte Überlastung führen können. Eine pharmakologische Behandlung sollte sich ebenfalls am individuellen Phänotyp orientieren. Die wissenschaftliche Evidenz reicht derzeit nicht aus, um aus einzelnen pathophysiologischen Hypothesen – beispielsweise Immunaktivierung, Mastzellaktivierung, mitochondriale Dysfunktion oder vermutete Viruspersistenz – eine allgemein wirksame Therapie für alle Patienten mit ME/CFS oder Long COVID abzuleiten.