Die Bedeutung von Histamin und Mastzellen jenseits klassischer Allergien

Antihistaminika werden im medizinischen Alltag vor allem mit allergischer Rhinitis, Urtikaria, Juckreiz und anderen allergischen Erkrankungen verbunden. Histamin ist jedoch keineswegs ausschließlich ein Mediator allergischer Reaktionen. Es handelt sich um einen wichtigen Botenstoff des Immunsystems, des Nervensystems, des Gefäßsystems und des Gastrointestinaltraktes. Diese umfassendere biologische Bedeutung des Histaminsystems ist insbesondere bei komplexen multisystemischen Erkrankungen von Interesse. Dazu gehören das Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS), Long COVID beziehungsweise das Post-COVID-Syndrom und möglicherweise auch bestimmte Phänotypen der Myalgischen Enzephalomyelitis/Chronischen Fatigue-Syndroms (ME/CFS). In den vergangenen Jahren haben sich Hinweise verdichtet, dass bei einem Teil der Patientinnen und Patienten mit Long COVID eine Störung der Mastzell- und Histaminregulation bestehen könnte. Gleichzeitig gibt es erste klinische Studien, die einen möglichen Nutzen einer Blockade von Histaminrezeptoren untersuchen. Dabei ist eine differenzierte Betrachtung wichtig: Nicht jede Fatigue ist histaminbedingt, nicht jeder Patient mit Long COVID hat ein MCAS und Antihistaminika sind keine etablierte Standardtherapie für ME/CFS oder Long COVID. Die aktuelle Forschung spricht vielmehr dafür, dass die Histamin-/Mastzellachse bei einer biologisch definierten Untergruppe von Patienten eine relevante Rolle spielen könnte.

Histamin ist ein zentraler immunologischer Botenstoff
Histamin wird insbesondere in Mastzellen und basophilen Granulozyten gespeichert und nach Aktivierung freigesetzt. Es kann außerdem in verschiedenen Zellen neu gebildet werden. Seine biologische Wirkung erfolgt über vier unterschiedliche Rezeptoren: H1, H2, H3 und H4. Diese Rezeptoren unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Verteilung im Organismus und ihrer intrazellulären Signalwege. Der H1-Rezeptor vermittelt unter anderem Gefäßerweiterung, erhöhte Gefäßpermeabilität, Juckreiz und Kontraktion glatter Muskulatur. Gleichzeitig besitzt das H1-System wichtige Funktionen im zentralen Nervensystem. H2-Rezeptoren sind insbesondere für die Regulation der Magensäuresekretion relevant, besitzen aber ebenfalls immunologische Funktionen. H3-Rezeptoren befinden sich überwiegend im Nervensystem und regulieren die Freisetzung verschiedener Neurotransmitter. H4-Rezeptoren sind vor allem auf Immunzellen exprimiert und spielen eine Rolle bei Chemotaxis und Entzündungsregulation. Damit ist Histamin Bestandteil eines komplexen neuroimmunologischen Signalsystems. Eine Blockade eines einzelnen Histaminrezeptors ist deshalb nicht gleichbedeutend mit einer allgemeinen „Histaminhemmung“.

Mastzellen sind mehr als Allergiezellen
Mastzellen sind langlebige, gewebsständige Immunzellen. Sie finden sich besonders häufig an Grenzflächen zwischen Organismus und Umwelt, beispielsweise in Haut, Atemwegen und gastrointestinaler Schleimhaut. Ihre Lage ist biologisch besonders interessant: Mastzellen befinden sich häufig in unmittelbarer Nähe von Blutgefäßen und Nerven. Bei Aktivierung können sie innerhalb kurzer Zeit eine Vielzahl biologisch aktiver Mediatoren freisetzen. Dazu gehören Histamin, Tryptase, Prostaglandine, Leukotriene, Proteasen und zahlreiche Zytokine. Mastzellen können dadurch Gefäßweite und Gefäßpermeabilität verändern, Nervenendigungen aktivieren, die Darmfunktion beeinflussen und andere Immunzellen rekrutieren. Sie sind deshalb nicht nur an allergischen Reaktionen beteiligt, sondern spielen auch bei der Immunabwehr gegen Infektionen und bei der Regulation von Entzündungsprozessen eine Rolle. Diese physiologische Funktion wird problematisch, wenn Mastzellen wiederholt oder dauerhaft inadäquat aktiviert werden.

Von der Infektion zur chronischen Immunaktivierung
Ein möglicher Mechanismus bei postinfektiösen Erkrankungen ist, dass die Immunantwort nach einer akuten Infektion nicht vollständig in den Ausgangszustand zurückkehrt. Dabei kommen verschiedene Mechanismen infrage. Dazu gehören persistierende virale oder virale Antigenstrukturen, eine anhaltende Aktivierung des angeborenen Immunsystems, Veränderungen der adaptiven Immunantwort, Autoimmunität, autonome Dysregulation und Veränderungen der intestinalen beziehungsweise endothelialen Barriere. Mastzellen könnten in diesem Zusammenhang als eine Art Immunverstärker fungieren.

Ein mögliches Modell lautet:

• persistierendes virales oder antigenes Signal
• Immunaktivierung
• Mastzellaktivierung
• Histamin und andere Mediatoren
• Gefäß-, Nerven-, Darm- und Immunreaktionen
• multisystemische Symptome

Dieses Modell ist nicht für alle Patienten mit Long COVID oder ME/CFS bewiesen. Es kann jedoch erklären, weshalb bei einem Teil der Betroffenen eine histamin- beziehungsweise mastzellgerichtete Therapie zu einer Symptomverbesserung führen könnte, ohne dass Histamin selbst die ursprüngliche Ursache der Erkrankung sein muss.

Long COVID und das Darm-Mastzell-System
Besonders interessant sind neuere Untersuchungen des Gastrointestinaltraktes. Eine 2026 publizierte prospektive Fall-Kontroll-Studie untersuchte Personen mit langfristigem Post-COVID-Syndrom und fand Veränderungen im intestinalen Immunsystem, darunter Hinweise auf erhöhte Mastzellaktivität und eine gestörte Darmbarriere. Gleichzeitig wurde SARS-CoV-2-Nukleokapsidprotein im terminalen Ileum nachgewiesen. Die Untersuchung ist deshalb bemerkenswert, weil sie mehrere Mechanismen miteinander verbindet:

• virales Material
• lokale Immunaktivierung
• Mastzellaktivierung
• gestörte intestinale Barriere

Dabei darf allerdings nicht der Schluss gezogen werden, dass bei jedem Long-COVID-Patienten ein persistierendes Virusreservoir im Darm besteht. Der Nachweis viraler RNA oder viraler Proteine bedeutet nicht automatisch, dass dort große Mengen infektiöser Viren repliziert werden. Vielmehr ist eine der derzeit diskutierten Fragen, ob auch kleine, lokal begrenzte virale oder antigene Kompartimente ausreichen könnten, um eine chronische Immunaktivierung aufrechtzuerhalten.

Hinweise auf persistierendes virales Material
Diese Hypothese wird durch weitere Untersuchungen unterstützt. Peluso et al. konnten bei Patienten mit Long COVID noch lange nach der akuten SARS-CoV-2-Infektion virale RNA beziehungsweise virale Replikationsmarker in Gewebeproben nachweisen. Die Autoren fanden unter anderem SARS-CoV-2-Spike-RNA und in einem Teil der untersuchten Proben doppelsträngige RNA. Diese Befunde sind interessant, stellen aber keinen Beweis für eine generalisierte persistierende Virusreplikation dar. Es ist durchaus möglich, dass verschiedene Formen viraler Persistenz existieren und dass deren klinische Bedeutung von Patient zu Patient unterschiedlich ist. Für die Histaminhypothese ist vor allem relevant, dass ein persistierendes antigenes Signal theoretisch eine kontinuierliche Aktivierung von Immunzellen und damit auch von Mastzellen fördern könnte.

Antihistaminika bei Long COVID: erste klinische Hinweise
Das Interesse an Antihistaminika bei Long COVID entstand zunächst durch klinische Beobachtungen. Glynne et al. untersuchten Patienten nach SARS-CoV-2-Infektion und beschrieben sowohl Veränderungen von T-Zell-Populationen als auch eine klinische Besserung bei einem Teil der Patienten, die H1- beziehungsweise H2-Antihistaminika einnahmen. Von den untersuchten Long-COVID-Patienten, die Histaminrezeptorantagonisten erhielten, berichtete ein erheblicher Anteil über eine Besserung verschiedener Beschwerden. Diese Untersuchung war jedoch beobachtend und nicht randomisiert. Daher kann aus ihr keine belastbare Wirksamkeitsrate abgeleitet werden. Sie war vielmehr ein wichtiges Signal, das die Durchführung kontrollierter Studien motivierte.

H1- und H2-Blockade als kombinierter Therapieansatz
Die Kombination eines H1- und eines H2-Antihistaminikums ist biologisch interessant, weil dadurch zwei unterschiedliche Histaminrezeptorsysteme blockiert werden. In einer frühen klinischen Untersuchung wurde eine Kombination aus Fexofenadin und Famotidin bei Patienten mit Long COVID eingesetzt. Dabei wurden Verbesserungen unter anderem bei Fatigue, Brain Fog, gastrointestinalen Beschwerden und Herzfrequenzproblemen beschrieben. Auch diese Untersuchung war relativ klein und kann deshalb keine definitive Aussage über die Wirksamkeit treffen. Eine weitere randomisierte Studie untersuchte Famotidin bei Patienten mit post-COVID-bedingten kognitiven und neuropsychiatrischen Beschwerden. Dabei wurden unter Famotidin Verbesserungen verschiedener kognitiver und psychischer Parameter beobachtet. Diese Ergebnisse sind interessant, müssen aber angesichts der relativ kleinen Patientenzahlen und der heterogenen Long-COVID-Phänotypen vorsichtig interpretiert werden.

Die bisher wichtigste klinische Studie: STIMULATE-ICP
Eine wesentlich höhere Evidenzstufe liefert inzwischen die 2026 veröffentlichte STIMULATE-ICP-Studie. In dieser randomisierten kontrollierten Studie wurden 778 Erwachsene mit Long COVID untersucht. 193 Teilnehmer erhielten zwölf Wochen lang Famotidin 40 mg plus Loratadin 10 mg täglich. Die Kontrollgruppe erhielt die übliche Versorgung ohne Studienmedikation. Zu Studienbeginn bestand in allen Gruppen eine ausgeprägte Fatigue. Nach zwölf Wochen zeigte sich unter Famotidin plus Loratadin gegenüber der Kontrollgruppe eine zusätzliche Reduktion des Fatigue Assessment Scale Scores um 1,48 Punkte. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Die Größenordnung des Effektes war allerdings relativ klein. Noch wichtiger ist, dass der Unterschied zwölf Wochen nach Beendigung der Medikation nicht mehr statistisch signifikant war. Damit liefert die Studie einen wichtigen, aber differenzierten Befund: Eine H1/H2-Blockade kann bei Long COVID möglicherweise einen kleinen kurzfristigen zusätzlichen Effekt auf Fatigue haben. Sie scheint nach den bisherigen Daten jedoch keine dauerhafte Veränderung des Krankheitsverlaufs zu bewirken. Die Studie spricht daher eher für einen symptomatischen beziehungsweise modulierenden Effekt als für eine krankheitsmodifizierende Therapie.

Warum der durchschnittliche Effekt möglicherweise nicht die gesamte Geschichte erzählt
Long COVID ist keine einheitliche Erkrankung. Die Erkrankung umfasst verschiedene klinische und wahrscheinlich auch biologische Subtypen. Bei manchen Patienten dominieren Fatigue und PEM, bei anderen Dysautonomie, Atemwegsbeschwerden, kognitive Störungen, Schmerzen, gastrointestinale Beschwerden oder entzündliche beziehungsweise immunologische Symptome. Es ist deshalb denkbar, dass ein Medikament nur bei einer bestimmten biologischen Untergruppe wirksam ist. Wenn beispielsweise nur Patienten mit einer relevanten Histamin-/Mastzellaktivierung auf H1/H2-Blockade reagieren, würde eine unselektierte Studie über alle Long-COVID-Patienten zwangsläufig einen kleineren durchschnittlichen Effekt zeigen. Die STIMULATE-ICP-Studie kann diese Frage nicht beantworten. Sie zeigt einen kleinen Effekt in der Gesamtpopulation und liefert damit einen wichtigen Hinweis, dass die Histaminachse therapeutisch relevant sein könnte. Ob es eine deutlich stärker responsive Untergruppe gibt, bleibt eine zentrale Forschungsfrage.

Welche Rolle spielt der H1-Rezeptor?
H1-Antihistaminika unterscheiden sich pharmakologisch erheblich. Viele moderne H1-Antihistaminika wirken als inverse Agonisten. Sie stabilisieren den H1-Rezeptor in einem inaktiveren Konformationszustand und reduzieren dadurch dessen Signalaktivität. Dies unterscheidet sich konzeptionell von einer reinen kompetitiven Blockade. Experimentelle Untersuchungen zeigen darüber hinaus, dass bestimmte H1-Antihistaminika inflammatorische Signalwege wie NF-κB beeinflussen können. Diese Beobachtung ist wissenschaftlich interessant, sollte aber nicht überinterpretiert werden. Ein antiinflammatorischer Effekt in Zellmodellen ist kein klinischer Nachweis, dass ein bestimmtes H1-Antihistaminikum bei Long COVID oder ME/CFS entzündungshemmend wirkt.

Die Wahl des Antihistaminikums ist klinisch relevant
Nicht jedes Antihistaminikum ist bei Fatiguepatienten gleichermaßen geeignet. Ältere H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Promethazin oder Hydroxyzin gelangen relativ gut in das zentrale Nervensystem und können Müdigkeit, Sedierung und anticholinerge Nebenwirkungen verursachen. Dies kann bei Patienten mit ME/CFS oder Long COVID problematisch sein, da bereits eine ausgeprägte Fatigue und kognitive Einschränkung bestehen können. Modernere, peripher selektivere Substanzen wie Fexofenadin oder Bilastin besitzen dagegen eine deutlich geringere zentrale H1-Rezeptorbesetzung. Auch Loratadin und Desloratadin sind im Allgemeinen deutlich weniger sedierend als ältere H1-Antihistaminika. Bei Patienten mit ausgeprägtem Brain Fog oder Fatigue sollte daher die zentrale Sedierung bei der Auswahl eines H1-Antihistaminikums berücksichtigt werden.

H2-Antagonisten: Famotidin
Famotidin blockiert den H2-Rezeptor und unterscheidet sich damit pharmakologisch von H1-Antihistaminika. Neben seiner Wirkung auf die Magensäuresekretion besitzt der H2-Rezeptor immunologische Funktionen. Die aktuelle Long-COVID-Evidenz betrifft insbesondere die Kombination Famotidin plus Loratadin. Dabei ist jedoch unklar, welcher Bestandteil der Kombination für den beobachteten Effekt verantwortlich ist. Die Studie erlaubt insbesondere nicht die Schlussfolgerung, dass Famotidin allein oder Loratadin allein denselben Effekt erzielen würde. Bei längerfristiger H2-Blockade sollte außerdem die Indikation regelmäßig überprüft werden. Eine langfristige Säureblockade kann unter anderem die Aufnahme bestimmter Mikronährstoffe beeinflussen und ist deshalb nicht völlig nebenwirkungsfrei.

Antihistaminika und MCAS
Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf MCAS ist eine H1/H2-Blockade therapeutisch deutlich plausibler als bei Patienten mit unspezifischer Fatigue ohne histaminassoziierte Symptome. Typische Beschwerden, die eine mastzellassoziierte Komponente nahelegen können, sind beispielsweise episodischer Flush, Pruritus, Urtikaria, Nahrungsmittelreaktionen, gastrointestinale Beschwerden, Tachykardie, Blutdruckschwankungen oder eine ausgeprägte Reaktivität gegenüber bestimmten Triggern. Allerdings ist eine Besserung unter Antihistaminika kein diagnostischer Beweis für MCAS. Die Diagnose sollte sich auf die klinische Symptomkonstellation, objektivierbare Hinweise auf Mastzellmediatorfreisetzung und das Ansprechen auf eine geeignete Therapie stützen.

Mastzellaktivierung bei ME/CFS
Auch bei ME/CFS gibt es Hinweise auf eine relevante Mastzellkomponente bei einem Teil der Patienten. Eine 2025 publizierte Untersuchung analysierte sowohl Fragebogendaten als auch eine klinische Kohorte und fand Hinweise darauf, dass Mastzellaktivierung bei einer relevanten Untergruppe von ME/CFS-Patienten vorkommt. Besonders häufig wurde eine Verbindung mit orthostatischer Intoleranz beziehungsweise POTS beobachtet. Diese Befunde sind klinisch interessant, weil Dysautonomie und mastzellassoziierte Symptome bei manchen Patienten gemeinsam auftreten. Sie bedeuten allerdings nicht, dass ME/CFS grundsätzlich eine Mastzellerkrankung ist. Vielmehr spricht vieles für unterschiedliche Phänotypen.

Warum ein Antihistaminikum bei ME/CFS nicht grundsätzlich sinnvoll sein muss
Eine ältere doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Terfenadin bei chronischem Fatigue-Syndrom zeigte keinen überzeugenden klinischen Nutzen. Dieses negative Ergebnis ist wichtig. Es zeigt, dass eine unspezifische H1-Blockade nicht ausreicht, um ME/CFS als Ganzes zu behandeln. Gleichzeitig stammen diese Daten aus einer Zeit, in der ME/CFS wesentlich weniger differenziert hinsichtlich biologischer Subgruppen charakterisiert wurde. Die heutige Frage lautet deshalb weniger: „Wirken Antihistaminika bei ME/CFS?“ sondern: „Gibt es bei einem Teil der Patienten mit ME/CFS einen histamin- beziehungsweise mastzellabhängigen Phänotyp, bei dem Antihistaminika einen klinisch relevanten Effekt besitzen?“ Diese Frage ist wissenschaftlich wesentlich sinnvoller.

Mastzellstabilisierung ist etwas anderes als Histaminblockade
Bei der Behandlung mastzellassoziierter Symptome sollte zwischen verschiedenen Wirkprinzipien unterschieden werden. Ein H1-Antihistaminikum blockiert überwiegend die Wirkung von Histamin am H1-Rezeptor. Famotidin blockiert den H2-Rezeptor. Cromoglicinsäure wird zur Stabilisierung von Mastzellen eingesetzt und soll die Freisetzung verschiedener Mediatoren reduzieren. Ketotifen besitzt sowohl H1-antihistaminerge als auch mastzellstabilisierende Eigenschaften. Diese Unterschiede sind klinisch relevant. Ein Patient kann beispielsweise deutlich auf Fexofenadin reagieren, während ein anderer erst unter einer mastzellstabilisierenden Therapie eine Besserung erfährt. Umgekehrt kann eine fehlende Reaktion auf ein einzelnes Antihistaminikum eine Mastzellbeteiligung nicht vollständig ausschließen.

Histamin und autonome Dysfunktion
Ein besonders interessantes klinisches Überschneidungsgebiet ist die Kombination aus Mastzellaktivierung und Dysautonomie. Viele Patienten mit Long COVID oder ME/CFS leiden unter orthostatischer Intoleranz, Tachykardie oder POTS. Gleichzeitig können mastzellassoziierte Symptome auftreten. Mastzellmediatoren können Gefäßweite und Gefäßpermeabilität beeinflussen und dadurch theoretisch orthostatische Beschwerden verstärken. Eine H1/H2-Blockade behandelt jedoch keine primäre autonome Dysfunktion. Wenn sich unter einer Antihistamintherapie beispielsweise Herzfrequenz oder orthostatische Beschwerden bessern, kann dies bedeuten, dass ein mastzellvermittelter Anteil der autonomen Symptomatik reduziert wurde. Es bedeutet nicht automatisch, dass POTS durch Histamin verursacht wird.

Histamin ist wahrscheinlich häufig ein Verstärker – nicht unbedingt der Auslöser
Eine der wichtigsten Schlussfolgerungen aus der aktuellen Forschung lautet, dass Histamin bei postinfektiösen Erkrankungen möglicherweise eher als downstream mediator denn als primärer Krankheitsauslöser wirkt. Das ist therapeutisch relevant. Wenn beispielsweise ein persistierendes virales oder antigenes Signal eine Immunreaktion aufrechterhält, kann eine H1/H2-Blockade die daraus entstehenden Symptome reduzieren, ohne den zugrunde liegenden Trigger zu beseitigen. Das erklärt, weshalb eine symptomatische Besserung unter Antihistaminika möglich ist, ohne dass damit eine Heilung der Grunderkrankung verbunden sein muss.

Antihistaminika sind keine antivirale Therapie
Eine häufige Fehlinterpretation wäre die Annahme, dass eine klinische Besserung unter Antihistaminika beweist, dass ein Virus die Ursache der Erkrankung ist. Das ist nicht der Fall. Histamin kann unabhängig vom ursprünglichen Trigger eine relevante Rolle spielen. Umgekehrt kann ein persistierendes Antigen eine Mastzellaktivierung aufrechterhalten. Die beiden Ebenen sind deshalb konzeptionell zu trennen: Ursache beziehungsweise Trigger und nachgeschaltete Mediatorwirkung. Eine erfolgreiche symptomatische Blockade des Histaminsystems beantwortet die Frage nach der Ursache nicht.

Was bedeutet das für die ärztliche Praxis?
Bei Patienten mit Long COVID oder ME/CFS sollte eine antihistaminerge Therapie nicht automatisch aufgrund der Diagnose eingeleitet werden. Sinnvoller ist eine klinische Phänotypisierung. Besonders interessant kann eine H1/H2-Blockade sein, wenn neben Fatigue oder Belastungsintoleranz mehrere typische histaminassoziierte Symptome bestehen. Dazu können beispielsweise Flush, Pruritus, Urtikaria, Nahrungsmittelreaktionen, gastrointestinale Beschwerden, nasale Symptome, Tachykardie oder ausgeprägte Triggerabhängigkeit gehören. Ein zeitlich begrenzter therapeutischer Versuch kann dann anhand vorher definierter Zielparameter beurteilt werden. Dabei sollte nicht nur gefragt werden, ob sich der Patient „besser“ fühlt. Sinnvoller ist die Dokumentation spezifischer Symptome und Funktionen. Beispielsweise können Fatigue, PEM, orthostatische Beschwerden, gastrointestinale Symptome, Schlafqualität, kognitive Belastbarkeit und die Häufigkeit mastzellassoziierter Episoden dokumentiert werden.